Clenbuterol y el caballo

Clenbuterol es un broncodilatador agonista þ2 y un fármaco mucocinético. Cuando se administra a la dosis recomendada de 0.8 µg / kg cada 12 h, alcanza niveles plasmáticos que deberían relajar el músculo liso de las vías respiratorias. Sin embargo, el grado medible de broncodilatación alcanzado puede no ser siempre clínicamente obvio incluso en caballos con arcadas. Después de un tratamiento de diez días (0,8 µg / kg cada 12 h), la vida media de eliminación del plasma es de aproximadamente diez horas y los niveles plasmáticos están por debajo del umbral farmacológico en tres días. La eliminación urinaria es prolongada e irregular, por lo que el control del uso de clenbuterol en los caballos de carreras debe basarse en los niveles de sangre en lugar de en la orina. Dirección del autor: Departamento de Ciencias Clínicas de Animales Grandes, Michigan State University, East Lansing, MI 488241314. © 2000 AAEP.

Introducción

En mayo de 1998, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el uso de jarabe Ventipulmin (clenbuterol HCl) para el manejo de caballos afectados con obstrucción de las vías respiratorias, como ocurre en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En otras partes del mundo, Ventipulmin había estado disponible durante muchos años pero, debido a que no estaba disponible en los EE. UU., Con frecuencia se usaba de manera ilícita. Como con la mayoría de las cosas prohibidas, se desarrolló una mitología en torno a Ventipulmin y su ingrediente activo clenbuterol. El propósito de este documento es informar lo que se sabe sobre el clenbuterol para que los veterinarios en ejercicio y los reguladores de carreras puedan tomar decisiones informadas.

El ingrediente activo en el jarabe Ventipulmin es el clorhidrato de clenbuterol. La Asociación Internacional de Comisionados de Carreras (ARCI) clasifica al clenbuterol como un agente de Clase 3. La identificación de clenbuterol en muestras posteriores a la carrera puede, por lo tanto, dar lugar a sanciones.

¿Qué es el clenbuterol?

Durante la reacción de «vuelo y susto», las catecolaminas (epinefrina y norepinefrina) se liberan de los nervios simpáticos y la glándula suprarrenal. Las catecolaminas activan varios tipos de adrenoceptores (a1, a2, þ1, þ2 y þ3) para que la frecuencia cardíaca y la contractilidad aumenten, el flujo sanguíneo aumente a los músculos y se reduzca a órganos esplácnicos, la glucogenólisis y la lipólisis aumenten, las pupilas se dilaten. , la motilidad gastrointestinal disminuye y el útero y los bronquios se relajan. A lo largo de los años, se han determinado las acciones fisiológicas evocadas por la activación de receptores específicos. Las compañías farmacéuticas han podido desarrollar medicamentos específicos que activan (agonistas) o bloquean (antagonistas) adrenoceptores específicos. Dichos medicamentos son ampliamente utilizados en la práctica humana y veterinaria.

El clenbuterol es uno de un gran grupo de compuestos que son agonistas selectivos de þ2adrenérgicos. Otras drogas en esta clase incluyen albuterol (salbutamol), pirbuterol y fenoterol. La selectividad de los fármacos para la actividad de adrenoceptor þ2 se expresa por su relación þ2 / þ1. La proporción þ2 / þ1 para clenbuterol es 4.0, la misma que para albuterol pero menor que pirbuterol, para lo cual la proporción es 200. Debido a su selectividad moderada, el clenbuterol a dosis bajas preferentemente

Notas

activa los adrenoceptores þ2 pero a dosis más altas comienza a activar los adrenoceptores þ1.

El clenbuterol es más soluble en lípidos que otros agonistas þ2 como el albuterol y esto le otorga las siguientes propiedades. Se absorbe bien desde el tracto intestinal. Por ejemplo, en humanos, la biodisponibilidad oral de clenbuterol es 8090% y albuterol es 4050%. El clenbuterol atraviesa la barrera hematoencefálica mejor que los agonistas þ2 menos solubles en lípidos, como el albuterol. La mayor solubilidad de los lípidos también da como resultado la acumulación de clenbuterol en tejidos con un alto contenido de lípidos, como depósitos de grasa e hígado.

Actividad farmacológica

La acción más importante del clenbuterol y otros agonistas þ2 en el pulmón es la relajación del músculo liso de las vías respiratorias. Por esta razón, tales medicamentos se usan ampliamente para aliviar el broncoespasmo en el asma humano y enfermedades similares en animales. Cuando estos medicamentos se unen a los adrenoceptores þ2, activan la adenilil ciclasa, lo que conduce a un aumento en la concentración intracelular del segundo mensajero monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y la activación de la proteína quinasa A (PKA). En el árbol traqueobronquial y en el útero, los agonistas þ2, el AMPc y la PKA inhiben la contracción del músculo liso al abrir K⁺canales y por regulación negativa de la actividad de la quinasa de cadena ligera de miosina

La actividad farmacológica del clenbuterol en el músculo liso de la vía aérea equina se ha definido in vitro.^1,2La concentración del fármaco que ejerce la mitad del efecto máximo se conoce como CE.₅₀. La CE₅₀para clenbuterol se ha informado como 2.1 nM (intervalo de confianza del 95%, 0.9 6.8 nM)²y 5,7 nM.¹Estas concentraciones se corresponden bien con las concentraciones plasmáticas (1,6 –2,7 nM) obtenidas durante el tratamiento oral dos veces al día con 0,8 µg / kg de clenbuterol.³In vitro, 0.1 nM es la concentración más baja en la que el clenbuterol tiene un efecto medible en el músculo liso de las vías respiratorias y el efecto máximo se alcanza a 100 nM.^1,2

In vivo, el efecto broncodilatador del clenbuterol se ha demostrado mediante mediciones de la función pulmonar y mediante observaciones clínicas del esfuerzo de la respiración. Las medidas más comúnmente reportadas de la función pulmonar son la resistencia pulmonar, el cumplimiento dinámico y el cambio en la presión pleural. La resistencia pulmonar es una medida del grado de obstrucción de los conductos de aire y su valor varía desde 0.25 cm H₂O / l / s en un caballo normal hasta más de 3.0 cm H₂O / l / s en un caballo con fuertes tirones. El cumplimiento dinámico indica la función de las vías respiratorias periféricas y los rangos de valor de hasta 2.0 l / cm H₂O en caballos normales hasta 0.1 l / cm H₂O en fuertes tirones. El cambio en la presión pleural indica cuánto esfuerzo está usando el caballo para respirar. Los caballos normales en reposo desarrollan un cambio en la presión pleural de alrededor de 10 cm H₂O durante cada respiración, mientras que los caballos pesados pueden desarrollar una presión de más de 75 cm H₂O.

En caballos normales, un solo bolo intravenoso de clenbuterol (0.8 µg / kg) disminuyó la resistencia pulmonar de 0.38 a 0.25 cm H₂O / l / s en diez minutos. Esta disminución muy pequeña persistió durante al menos 3 horas.^{4 4}En caballos con enfermedad de las vías respiratorias, se ha demostrado que el clenbuterol disminuye la resistencia pulmonar y el trabajo de respiración,^{5 5}disminuir el cambio en la presión pleural,^{6 6}y mejorar los signos clínicos de obstrucción de las vías respiratorias.^{7 7}El efecto del clenbuterol en las vías respiratorias no se limita a la broncodilatación. El clenbuterol aumenta la frecuencia del latido ciliar y, por lo tanto, mejora la tasa de aclaramiento mucociliar de las vías respiratorias en caballos con y sin EPOC.⁸

En el sistema cardiovascular, la administración de un bolo de clenbuterol (0,8 mg / kg, IV) a los caballos normales es seguida casi de inmediato por una disminución de la presión arterial. La disminución de la presión sanguínea es seguida por un aumento reflejo en la frecuencia cardíaca y la presión arterial pulmonar. Todos estos cambios duran menos de 2 minutos.^{4 4}Presumiblemente, la disminución de la presión arterial sistemática se debe a los efectos vasodilatadores de la concentración de bolo. El efecto vasodilatador también se ha demostrado en la circulación bronquial, un lecho vascular sistémico.^{9 9}Los agonistas þ2 tienen

alguna actividad antiinflamatoria Pueden disminuir la liberación de mediadores de los mastocitos e inhibir el aumento de la permeabilidad vascular que ocurre en la inflamación alérgica. Estos cambios se han demostrado cuando el clenbuterol se administra a ratas¹⁰pero la importancia clínica de tal acción está en duda.

El clenbuterol inyectable se usa en la práctica obstétrica para prevenir la contracción uterina en el ganado. Al relajar el músculo uterino, el clenbuterol se puede usar para retrasar el inicio del trabajo de parto o para facilitar la reparación uterina después de la cesárea.

Los agonistas þ2 facilitan la lipólisis y aumentan la retención de nitrógeno. Estas propiedades han llevado a su uso como agentes de reparto. Cuando los agentes repartidores se alimentan a los animales en crecimiento, favorecen la formación de músculo sobre la deposición de grasa.

La alimentación de clenbuterol a bovinos, ovinos, cerdos y aves de corral da como resultado una carcasa que tiene menos grasa y más músculo. Las dosis utilizadas para el reparto son mucho mayores que las utilizadas para la broncodilatación o los períodos de tratamiento son largos. Por ejemplo, la dosis utilizada para repartir en novillos fue de 30 µg / kg durante 98 días.¹¹En ratas hembras jóvenes en crecimiento, 10 µg / kg / día durante 15 días aumentaron la masa muscular, mientras que en ratas macho, 200 µg / kg / día aumentaron la tasa de acumulación de proteínas en 4 días.¹²No hay información publicada sobre el efecto de repartición de clenbuterol en caballos.

Usos terapéuticos y efectividad

En caballos, el uso terapéutico primario de clenbuterol es como broncodilatador. Los golpes, la forma grave de EPOC, es una enfermedad en la que el broncoespasmo es una causa importante de obstrucción de las vías respiratorias. Por lo tanto, la eficacia del clenbuterol se ha probado con mayor frecuencia en este síndrome. Denac y Pfister^{5 5}

administró clenbuterol IV a caballos con enfermedad de las vías aéreas y obtuvo una disminución en el trabajo de respiración y resistencia. Sasse^{6 6}administró clenbuterol (0,8 mg / kg, IV) a caballos afectados con EPOC y midió el cambio en la presión pleural tres horas después. El clenbuterol redujo significativamente el cambio de presión pleural (una medida de la gravedad de la obstrucción de las vías respiratorias) de 35.5 a 25.2 cm H₂O (SEM = 2.9). En términos prácticos, estos caballos tendrían signos moderados de arcadas antes del tratamiento. Después del tratamiento, sus signos serían algo menos, pero no desaparecerían.

Erichsen et al. Realizaron un gran ensayo clínico de jarabe de clenbuterol en caballos afectados por EPOC.^{7 7}Estos investigadores utilizaron una puntuación basada en los signos clínicos de dificultad respiratoria y administraron dosis orales incrementales de clenbuterol de 0,8 a 3,2

µg / kg q 12 h. El veinticinco por ciento de los caballos respondieron a la dosis más baja y, en general, el 75% de los 239 caballos mejoraron con una de las dosis incrementales. Las mejoras persistieron durante la prueba de 30 días. En contraste con estas observaciones de la eficacia del clenbuterol, TraubDargatz et al.¹³no pudieron mostrar ningún beneficio clínico del medicamento (0,4 mg / caballo cada 12 h) en animales afectados por EPOC. Vale la pena señalar que en ninguno de los ensayos de eficacia de clenbuterol los investigadores fueron cegados en cuanto al tratamiento y solo en el estudio de Erichsen et al.^{7 7}¿Hubo algún intento de determinar una respuesta a la dosis del medicamento?

Las diversas observaciones sobre la eficacia del clenbuterol en caballos con EPOC se pueden entender si se considera a) la relación entre la función pulmonar y los signos clínicos, yb) la farmacología del clenbuterol. En caballos afectados por EPOC con obstrucción severa de las vías respiratorias, pueden producirse mejoras apreciables en la función pulmonar sin una mejora clínica notable.¹⁴Cuando el clenbuterol se administró por vía intravenosa y su efecto se midió poco después, es decir, cuando las concentraciones plasmáticas eran altas, la mejora en la función pulmonar fue significativa.^{6 6}Sin embargo, el cambio en la presión pleural después del tratamiento (25.2 cm H₂O) aún sería suficiente para asociarse con signos de obstrucción de las vías respiratorias.¹⁴Es probable que la dosificación oral produzca concentraciones máximas más bajas de clenbuterol que la dosificación intravenosa. Después de la dosificación oral, uno esperaría una mejoría menor en la función pulmonar y aún más dificultad en detectar esto solo por signos clínicos. De ahí el informe negativo de TraubDargatz et al.¹³y la necesidad de dosis incrementales para obtener un efecto clínico definitivo.^{7 7}

No hay duda de que el clenbuterol es un broncodilatador y un fármaco mucocinético, se absorbe en el tracto intestinal y alcanza las concentraciones sanguíneas.³en un rango que puede relajar las vías respiratorias del músculo liso.^1,2Por lo tanto, es lógico usar clenbuterol para aliviar la obstrucción de las vías respiratorias debido al broncoespasmo y la acumulación de moco. El ejemplo más obvio de esto es la EPOC. La acumulación de broncoespasmo y moco puede ocurrir en diversos grados siempre que las vías respiratorias

Están irritados e inflamados. Por esta última razón, el clenbuterol puede proporcionar alivio en los caballos que han inhalado humo, tienen inflamación no específica de las vías respiratorias o se están recuperando de una neumonía.

Es importante darse cuenta de que los medicamentos broncodilatadores no curan la enfermedad. Proporcionan alivio sintomático. El tratamiento de la EPOC requiere una reducción de la carga de polvo a la que está expuesto el caballo¹⁵en combinación con el uso de un corticosteroide potente como la dexametasona.^dieciséis

Ventipulmin Jarabe y Caballos

El jarabe de ventipulmina es la única forma de clenbuterol disponible para caballos en los Estados Unidos y es el primer agonista de þ2 aprobado para su uso en el caballo en ese país. En Europa, Australia, Canadá y Sudamérica, Ventipulmin ha estado disponible en muchas formas por hasta quince años. En estos países, Ventipulmin se administra a una dosis de 0.8 µg / kg cada 12 h. Se utiliza como complemento de otros tratamientos que reducirán la inflamación de las vías respiratorias, por ejemplo,

administración de corticosteroides o evitación de antígeno por modificación ambiental. En los Estados Unidos, la FDA exigió pruebas de eficacia en ausencia de estos otros tratamientos. En muchos caballos, esto requería una dosis mayor a 0.8 µg / kg.7 Por lo tanto, la etiqueta de Ventipulmin en los EE. UU. Recomienda un programa de dosis variable.

Aunque el jarabe de ventipulmina se puede administrar hasta 3.2 µg / kg, esta dosis se debe administrar con cuidado. Inicialmente, administrar esta dosis alta provocará efectos secundarios de sudoración, temblor, taquicardia y excitación. Si la dosis se aproxima gradualmente como se recomienda en la etiqueta, se desarrollará tolerancia a los efectos secundarios.

La etiqueta indica que el jarabe de ventipulmina está indicado para el manejo de caballos con obstrucción de las vías respiratorias.como la EPOC.Por lo tanto, la indicación no se limita a los caballos con arcadas, pero el medicamento puede usarse en cualquier animal en el que el veterinario juzgue que hay obstrucción de las vías respiratorias como resultado de la inflamación, el broncoespasmo y la acumulación de moco. La enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias de los caballos de carreras en entrenamiento entraría en esta categoría.

Los efectos negativos de Ventipulmin son como los de otros agonistas þ2. Estos agentes solo son selectivos para los receptores adrenérgicos þ2 pero, cuando se usan en dosis suficientemente altas, activarán los receptores adrenérgicos þ1. La activación de los adrenoceptores þ1 causa taquicardia, excitación y sudoración. Si un caballo exhibe signos de sobredosis de agonista þ2, debe dejarse en un puesto tranquilo hasta que pasen los signos, generalmente en una o dos horas. Las dosis posteriores se deben disminuir. Debido a la posible taquicardia, no se recomienda el uso de jarabe de ventipulmina en caballos con enfermedad cardíaca. El jarabe de ventipulmina no debe usarse en yeguas a corto plazo porque previene la contracción uterina y podría retrasar el inicio del parto.

Efectos del clenbuterol en el rendimiento del caballo

Debido a que es un broncodilatador y un agente de reparto, ha habido una gran preocupación sobre la capacidad del clembuterol para mejorar el rendimiento. La cantidad de broncodilatación que ocurre en los caballos normales es muy pequeña. En atletas humanos sanos, una dilatación medible de las vías respiratorias inducida por un agonista þ2 no está asociada con una mejora en el consumo de oxígeno.^17,18Del mismo modo, la administración intravenosa de clenbuterol a caballos de pura sangre 30 minutos antes de hacer ejercicio en una cinta no mejora el consumo de oxígeno o la función cardiovascular.¹⁹Debido a que la concentración plasmática sería menor, es aún menos probable que la administración oral tenga algún efecto sobre el consumo de oxígeno. Este es de hecho el caso. Kallings y col.³no encontró ningún efecto del tratamiento oral de 10 días con clembuterol sobre la acumulación de lactato de la tensión de oxígeno en caballos de raza estándar que hacen ejercicio en una cinta de correr.

Como se indicó anteriormente, no hay datos sobre el efecto de reparto del clenbuterol en los caballos. Incluso si se produjo un reparto en la dosis terapéutica, no hay evidencia de que el aumento de la masa muscular esté asociado con una mayor capacidad para hacer ejercicio. De hecho, en ratones tratados con clenbuterol, las medidas de rendimiento se redujeron a pesar de que el clenbuterol aumentó la masa muscular.²⁰

Eliminación de Clenbuterol de plasma de caballo

Durante la administración oral dos veces al día de 0,8 µg / kg de clenbuterol, las concentraciones plasmáticas promedian 350 pg / ml y pueden alcanzar 750 pg / ml (media ± 2 DE). Cuando cesa la administración, el clenbuterol se elimina de la sangre con una vida media de 10,4 h (DE = 2,25).³Si un caballo tiene dos desviaciones estándar por encima de la media, su concentración plasmática durante la administración será de 750 pg / ml y su vida media de eliminación será de 14,9 h. En cinco vidas medias, aproximadamente 75 horas, la concentración plasmática en este caballo será

23 pg / ml. Este cálculo teórico ha sido confirmado por observaciones en 14 Warmbloods tratados durante 10 días.²¹En estos animales, las concentraciones de plasma estaban todas por debajo del límite de cuantificación (50 pg / ml) al tercer día de la retirada. Los datos recientes obtenidos mediante un ensayo más sensible mostraron concentraciones séricas inferiores a 30 pg / ml a las 48 hy inferiores a 10 pg / ml a las 72 h después del cese de la administración.^un

Tiempos de retiro

En el momento de escribir este artículo (abril de 2000), las reglamentaciones sobre clenbuterol en los caballos de carreras varían ampliamente de un estado a otro, desde tres días de retiro hasta cero tolerancia para el medicamento en la orina según un método de detección muy sensible. La American Horse Shows Association y la American Quarter Horse Association permiten un retiro de 24 horas siempre que el clembuterol sea un medicamento declarado, mientras que la Federación Equestre Internationale tiene tolerancia cero.

La concentración umbral de clenbuterol para tener un efecto broncodilatador es de 0.1 nM (31.5 pg / ml).¹

Claramente, la concentración plasmática del fármaco está por debajo de este nivel en 72 h después del final de una administración oral de 10 días de la dosis habitual. Se puede concluir con seguridad que el clenbuterol no tiene efecto farmacológico sobre los adrenoceptores þ2 en este momento y, por lo tanto, el tiempo de retirada de 72 h utilizado en Canadá y

Varios estados tienen una sólida base científica.

El problema con la regulación del clenbuterol surge únicamente del uso de métodos de detección muy sensibles en muestras de orina. Después de una administración de 10 días, se puede detectar clenbuterol en muestras de orina durante largos períodos. Dependiendo del límite de detección, pueden producirse muestras de orina positivas durante 13 días.²¹o más largo^uny los caballos pueden cambiar de negativo a positivo y viceversa durante este período. No ocurre tal problema con el uso de muestras de sangre.

Inyección intratraqueal de clenbuterol

La sensibilidad de las pruebas de orina para el clenbuterol aumentó en parte debido a los informes anecdóticos de que el clenbuterol se inyectaba directamente en el medicamento. Recientemente estudiamos el efecto de tal administración. En un estudio cruzado, comparamos el efecto de 90 µg de clenbuterol o un volumen equivalente de solución salina inyectada en la tráquea de los caballos afectados por el levantamiento. La función pulmonar mejoró ligeramente después de las inyecciones intratraqueales, pero no hubo diferencia entre las inyecciones de solución salina o clenbuterol. Dos y cuatro horas después de las inyecciones, la función pulmonar tendió a ser peor en lugar de mejorar después de la inyección de clenbuterol. En el mismo estudio, tampoco pudimos demostrar ningún efecto de la inyección intratraqueal sobre la frecuencia cardíaca o la excitación.²²Por lo tanto, parece que la preocupación por los efectos de la inyección intratraqueal es infundada, especialmente si ocurre de 2 a 4 h antes de una carrera. Además, las nuevas mediciones sensibles de las concentraciones séricas de clenbuterol facilitan la detección de dicha inyección si se produce justo antes de una carrera.

¿Que necesitamos saber?

La farmacocinética del clenbuterol y su eficacia terapéutica se han establecido a la dosis habitual de 0,8 µg / kg. De los estudios sobre la eliminación del clenbuterol queda claro que será mucho más fácil regular el uso de este medicamento mediante el uso de sangre en lugar de los niveles de orina. Uno de los puntos de debate puede ser el umbral farmacológico in vivo que he derivado de los datos in vitro. Sin embargo, establecer dicho umbral requerirá estudios extensos y el resultado probablemente sea más alto que mi estimación de 31 pg / ml que se logra con un período de retiro de 72 h.

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Referencias y notas al pie

1. https://en.wikipedia.org/wiki/Wayback_Machine
2. https://en.wikipedia.org/wiki/Food_Safety_and_Inspection_Service
3. https://web.archive.org/web/20120829112146/
4. http://www.fsis.usda.gov/oa/background/clenbute.htm
5. https://en.wikipedia.org/wiki/Food_Standards_Agency
6. https://www.fsis.usda.gov/Oa/background/clenbute.htm?redirecthttp=true
7. https://www.bbc.com/sport/athletics/42972647
8. http://www.antidoping.cz/dopingova_kontrola_pripady.php

 

Ver También :

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